Moléculas de adhesión y su importancia en odontología. Revisión de la literatura (página 2)

A.1. Subfamilia de las Integrinas
β1.

Los receptores de esta familia incluyen
glucoproteínas expresadas en muchos leucocitos, las cuales
se unen con componentes de la matriz
extracelular como la fibronectina, la laminina y el
colágeno (Tabla 1). Estas moléculas son designadas
con las siglas VLA (very late activation) porque las
moléculas VLA-1 y VLA-2 aparecen en los linfocitos 2 a 4
semanas después de ser estimuladas por un antígeno (Springer T.A.,1990).

Las Integrinas VLA están constituidas por una
cadena común β1 que se combina con
varias cadenas α dando lugar a varias integrinas (Tabla
1).

La expresión de las moléculas VLA en los
leucocitos permiten, entre otras funciones,
localizar estas células en
el lugar de la inflamación al unirse a los componentes de
la matriz extracelular. Además su alta expresión en
los queratinocitos permite el anclaje del epitelio con los
componentes de la membrana basal, y la interacción del tejido epitelial con los
leucocitos.

Estas integrinas también han sido asociadas a los
procesos de
proliferación y diferenciación celular (Hertle y
col., 1991). Es así como, Kosmehl y cols. (1995),
observaron una alta expresión de la integrina VLA-6 en
carcinomas bucales, e incluso propusieron que su alta
expresión, en estos tumores, podía ser considerado
como un marcador de malignidad.

Tabla 1: Subfamilia de las
Integrinas β1.

Fuente: SPRINGER T.A.(1990) Nature
346(2): 425-434 DAUDEN E. y cols. (1997) Piel 12:
454-462

A.2. Subfamilia de las Integrinas
β2.

Las integrinas β2, estαn
constituidas por una cadena comϊn beta 2 y una
cadena alfa variable, la cual es la base para su
clasificación. Estas integrinas se han denominado
"integrinas leucocitarias" pues su expresión se restringe,
casi exclusivamente, a la población leucocitaria. Entre sus
integrantes encontramos: la molécula de adhesión
LFA-1 y Mac-1.

Antígeno asociado a la función
linfocitaria (LFA-1)

Las moléculas LFA-1 (Lymphocyte function
associated antigen, CD11a/CD18) son glucoproteínas
formadas por una cadema beta 2 y una cadena alfa L. Estas
moléculas se expresan en la superficie celular de
linfocitos, células NK, monocitos, macrófagos y
granulocitos. Sus ligandos son ICAM-1, ICAM-2 e ICAM-3. (Marlin y
Springer, 1987 ; Makgoba y cols., 1988; Fougerolles y cols.,
1991; Fougerolles y Spriger, 1992; Campanero y cols.,
1993)

Las funciones de éstas moléculas
comprenden la adhesión de los leucocitos a las
células endoteliales, tráfico leucocitario a la
epidermis y al epitelio de las mucosas y la presentación
de antígenos.

Aumento de linfocitos que expresan LFA-1 han sido
observados en lesiones como el Liquen Plano bucal, lo cual
sugiere el papel de esta molécula en la
etiopatogénesis de esta entidad (Villarroel y cols.
1998).

Mac-1(CD11b/CD18)

Mac-1 está constituida por cadenas beta 2 y alfa
M. Se ha demostrado su presencia en linfocitos, células
NK, monocitos, macrófagos, granulocitos y Células
de Langerhans. Sus ligandos corresponden a ICAM-1, fibronectina,
factor X y factor c3bi. Sus funciones comprenden la
adhesión de leucocitos al endotelio, la agregación
y quimiotaxis de neutrófilos y monocitos, como la
fagocitosis y lisis de eritrocitos.

B. Superfamilia de las
Inmunoglobulinas

Estas proteínas
intervienen en las adhesiones intercelulares en funciones inmunes
normales y en procesos inflamatorios. La familia de
las inmunoglobulinas comprende las siguientes moléculas de
adhesión:

ICAM-1 y VCAM-1 son ligandos para miembros de la familia
de las integrinas (Marlin y Springer, 1987 ; Makgoba y cols.,
1988; Fougerolles y cols., 1991; Fougerolles y Spriger, 1992
;Campanero y cols., 1993).CD2 (LFA-2) Y LFA-3 sirven como
contraligandos uno del otro y PECAM-1, ICAM-2 e ICAM-3 (Tabla
2).

Tabla 2: Superfamilia de las
Inmunoglobulinas

Fuente: SPRINGER T.A. (1990) Nature
346(2):425-434 MONTAZERI A. Y cols. (1995) BrAssDermatol
133:377-384

B.1. Molécula de adhesión
intercelular-1 ( ICAM-1)

ICAM-1 ( Intercellular cell adhesion molecule-1 ó
CD54) es una glucoproteína que cuenta con cinco dominios
extracelulares constantes. Está presente a niveles bajos
en la mayoría de las células endoteliales,
linfocitos T y B, y monocitos, sin embargo, no se encuentra
constitutivamente en piel y en mucosas (Li, Mahiouz y cols.,
1996). A pesar de ello, Li, Fujikura y cols. (1996), describieron
la expresión de ICAM-1 en el epitelio de unión
gingival de individuos sanos, lo cual consideraron indispensable
para el paso de leucocitos hacia la zona y hacia el
líquido crevicular.

La expresión de la molécula de
adhesión ICAM-1 puede ser inducida a través de la
estimulación por citocinas como Interleucina-1 (IL-1) y
Factor de Necrosis Tumoral (FNT). En los casos de
inflamación aguda y crónica, es expresada en
células dendríticas, fibroblastos, células
endoteliales, células mesenquimatosas como condrocitos y
células epiteliales; lo cual incrementa la
interacción entre célula-célula y la
extravasación de los leucocitos hasta el sitio de la
inflamación.

También se ha encontrado niveles elevados de
ICAM-1 en pacientes con infección por el Virus de
Inmunodeficiencia Humana VIH (Most y cols.,1993), en
metástasis en pulmón de varios tumores (Tsujisaki y
cols., 1991) en melanomas en progresión (Banks y cols.,
1993), citados por Daudén y cols. (1997) y en Liquen Plano
bucal (Villarroel y cols., 1998), lo cual sugiere alguna
relación entre la alteración de los niveles y la
presencia de lesiones en humanos.

La expresión de ICAM-1 en Carcinomas escamosos
bucales fue observada por Li y cols. (1997). Cuando los tumores
estaban bien diferenciados la expresión de ICAM-1 fue
considerable, en cambio en las
células metastásicas no se expresó la
molécula, lo cual podría hacer que estas
células escaparan del reconocimiento linfocitario y de
esta manera, de su destrucción.

La función principal de ICAM-1 es servir de
ligando para LFA-1 y Mac-1 (Marlin y Springer, 1987 ; Makgoba y
cols., 1988; Fougerolles y cols., 1991; Fougerolles y Spriger,
1992 ;Campanero y cols., 1993), para así permitir la
interacción de los leucocitos con el endotelio, con otras
células e inclusive con el antígeno a
atacar.

B.2. Moléculas de adhesión intercelular
– 2 y 3 (ICAM-2 e ICAM-3)

ICAM-2 e ICAM-3 (Intercellular cell adhesion molecule-2
y 3 ó molécula de adhesión intercelular
–2 y 3) son moléculas también sirven como
ligandos para LFA-1.

ICAM-2 se encuentra en las células
endoteliales,monocitos, algunos linfocitos y células
dendríticas y a diferencia de ICAM-1 no es regulada por
citocinas.

B.3. Molécula de adhesión de
células vasculares-1. (VCAM-1)

VCAM-1 (Vascular cell adhesion molecule-1 ó
CD106) es una proteína expresada en células
endoteliales activadas, fibroblastos de la médula
ósea, macrófagos en los tejidos,
células dendríticas, mioblastos y
miotúbulos, para de esta manera mediar la adhesión
de linfocitos, monocitos y eosinófilos al endotelio. La
función de VCAM-1 está relacionada con la
adhesión de linfocitos, monocitos y eosinófilos a
las células endoteliales a través de la
interacción de adhesión con VLA-4 en los
leucocitos.

VCAM-1 es expresada a nivel basal o no es expresada
cuando no está estimulada. Sin embargo después de
la estimulación con IL-1 y FNT o endotoxinas, se expresa
en un lapso de 2 horas.

Oppenheimer-Marks y cols. (1991) y Hakkert y cols.
(1991), citados por Walton y cols. (1994), sugirieron que la
molécula de adhesión VCAM-1 podría mediar la
adhesión inicial de los linfocitos T y monocitos en las
células endoteliales activadas y la molécula de
adhesión ICAM-1 podría ser importante en el
refuerzo de dicha adhesión y facilitando las subsecuente
transmigración de otras células. De ahí la
importancia de estas moléculas para el proceso de
adhesión leucocitaria al endotelio (marginación y
pavimentación) y la transmigración a través
de la pared del vaso hasta el lugar de la inflamación
(diapédesis y migración).

Se ha demostrado aumento en la expresión de
VCAM-1 e ICAM-1 en lesiones de psoriasis, lupus eritematoso,
esclerodermia (Daudén y cols., 1997), liquen plano bucal
(Regezi y cols.,1998), aftas recurrentes (Healy y cols., 1997) y
periodontitis avanzada (Koundouros y cols.,1996)

B.4. Molécula de adhesión
células endoteliales/plaquetas-1 (PECAM-1)

PECAM-1 ( PLATELET- ENDOTHELIAL CELL ADHESION
MOLECULE-1, CD31) es una glucoproteína que tiene seis
dominios extracelulares. Los carbohidratos
conforman aproximadamente el 40% del peso de la
molécula.

PECAM-1 es expresada prominentemente en las
células endoteliales, donde se concentra en las uniones
intercelulares y en las plaquetas. También puede
observarse en monocitos, neutrófilos, algunos linfocitos y
en las células madres de la médula
ósea.

Esta molécula juega un papel muy importante en el
reconocimiento y la adhesión entre las células
endoteliales y las plaquetas, lo cual beneficia la
formación de un tapón plaquetario en una injuria
vascular.

B.5. LFA-2 / CD2 y LFA-3 (CD58)

CD2 se observa esencialmente en los linfocitos y en los
timocitos. CD2 forma una adhesión par con LFA-3, la cual
se encuentra en las células hematopoyéticas, en los
linfocitos y en las células endoteliales. Las
interacciones entre estas moléculas tienen que ver con la
activación de las células T y la destrucción
mediada por células.

C. Selectinas

La familia de las Selectinas consta de tres miembros:
L-Selectinas, E-selectinas y P-Selectinas. Todas están
involucradas principalmente en la movilización de los
leucocitos hacia el lugar de la inflamación o acción.
Su función se limita a los procesos en relación a
la red vascular
(Springer, 1994). A diferencia de las dos familias anteriores,
las selectinas no dependen de la interacción
proteína-proteína, sino de la unión de
carbohidratos.

Las Selectinas parecen ser las primeras moléculas
en expresarse para la adhesión linfocitaria. Una vez
adheridos los linfocitos a la células endotelial, a
través de la E-Selectina, son las moléculas de la
superfamilia de las inmunoglobulinas y las integrinas las que
continúan el proceso de transmigración.

C.1. Selectina Linfocitaria (L-SELECTINA
)

La molécula L- Selectina (Lymphocyte Selectin
ó LAM-1) se limita a los leucocitos circulantes, a
excepción de la sub-población de linfocitos de
memoria, donde
se encuentra constitutivamente en la superficie celular. La
estimulación por factores quimiotácticos hace que
ésta se segmente, liberando los dominios
extracelulares.

La molécula LAM-1 , junto con calcio, es
imprescindible para la unión del linfocito con el
endotelio, en los nódulos linfáticos y en los
lugares de inflamación (Springer (1990). Además,
esta molécula, contribuye a la agregación y
quimiotaxis del leucocito neutrófilo en las primeras
etapas de la inflamación.

C.2. Selectina endotelial
(E-SELECTINA)

E-Selectina ( Edothelium Selectin ó ELAM-1) no es
expresada constitutivamente en las células, pero su
expresión en las células endoteliales es estimulada
por citocinas como la IL-1, lipopolisacáridos o el
FNT.

ELAM-1 interviene en la adhesión del leucocito al
endotelio 2-8 horas después de ser estimulada con IL-1 u
otros agente inflamatorios.

Niveles aumentados de E-Selectina han sido observados en
suero de pacientes con aftas menores recurrentes (Healy y cols.
1997). Estos investigadores sugieren que la recurrencia y
mantenimiento
de esta lesión pudiera deberse por una alteración
aumentada de la expresión de E-Selectina.

C.3. Selectina Plaquetaria ( P-SELECTINA
)

P- Selectina (Platelet Selectin) se encuentra
constitutivamente en las células endoteliales en los
cuerpos Wiebel-Palade de las mismas y es expresada en la
superficie celular cuando es estimulada por histamina,
bradicinina o peróxido de hidrógeno, entre otros. También se
observa en los gránulos a plaquetarios y es expresada en la superficie
después de la activación plaquetaria. (Springer,
1994)

Para culminar, debe destacarse que las Moléculas
de adhesión son elementos imprescindibles para la
activación leucocitaria, y para el desenvolvimiento de
estas células en todo el proceso citotóxico y en el
tráfico desde el espacio intra-vascular hasta los tejidos.
Además, algunas moléculas de adhesión se
expresan en el individuo en
condiciones normales para así cumplir un papel fundamental
para el funcionamiento del mismo y a su vez estas
moléculas de adhesión aumentan su expresión
y otras nuevas aparecen en los tejidos, cuando éstos se
ven lesionados, inflamados o existe una condición anormal.
De ahí la importancia de conocerlas, pues su conocimiento
permitirá entender la etiología de numerosas
lesiones, además aclarará la etiopatogenia de
muchas enfermedades y
propondrá un nuevo terreno en la terapéutica de las
mismas.

BIBLIOGRAFÍA

1. CAMPANERO M.R., DEL POZO M.A., ARROYO A.G.,
SANCHEZ-MATEOS P., HERNANDEZ-CASELLES T., CRAIG A., PULIDO R. Y
F. SANCHEZ-MADRID. (1993)
ICAM-3 Interacts with LFA-1 and regulates the LFA-1/ICAM-1 cell
adhesion pathway. J Cell Bio. 123:1009-1016

2. CLARK E.A. y J. S. BRUGGE. (1995) Integrins and
Signal Transduction Pathways: The Road Taken. Science.
268(14):233-238

3. DAUDEN-TELLO E., FERNANDEZ-PEÑAS P. Y J.
FERNANDEZ-HERRERA. (1997) Integrinas. Su importancia en
Dermatología(I). Generalidades, subfamilias, organización genómica y
regulación. Piel. 12: 454-462

4. DAUDEN-TELLO E., FERNANDEZ-PEÑAS P. Y J.
FERNANDEZ-HERRERA. (1997) Integrinas. Su importancia en
Dermatología(II). Participación en los
mecanísmos fisiológicos y patológicos y uso
terapéutico.Piel. 10: 506-521

5. DIAMOND M.S., STAUNTON D.E., FOUGEROLLES R., STACKER
S.A., GARCIA-AGUILAR J., HIBBS M.L. y T.A. SPRINGER.(1990) ICAM-1
(CD54): A counter-receptor for Mac-1 (CD11b/CD18). J Cell Bio.
111(6 Pt. 2): 3129-3139

6. FOUGEROLLES A.R., STACKER S.A., SCHWARTING R. Y T.A.
SPRINGER. (1991) Characterization of ICAM-2 and Evidence for a
Third Counter-Receptor for LFA-1. J Exp Med. 174:
253-267

7. FOUGEROLLES Y T.A. SPRINGER. (1992) Intercellular
Adhesion molecule 3, a third Adhesion Counter-receptor for
Lymphocyte Function-associated molecule 1 on resting Lymphocytes.
J Exp Med. 175: 185-190

8. GEARING A.J.H. y W. NEWMAN. (1993) Circulating
adhesion molecules in disease. Immunol Today. 14(10):
506-512

9. HEALY C.M., ENOBAKHARE B., HASKARD D.O. y M.H.
THORNHILL.(1997) Raised levels of circulating VCAM-1 and
circulating E-selectin in patients with recurrent oral
ulceration. J Oral Pathol Med.26: 23-28

10. HERTLE M.D., ADAMS J.C. y F.M. WATT. (1991) Integrin
expression during human epidermal development. Development. 112:
193-206

11. HYNES R.O. (1994) The impact of Molecular Biology on
Models for cell Adhesion. BioEssays. 16(9):663-669

12. KOSMEHL H., BERNDT A., KATENKAMP D., HYCKEL P.,
STILLER K.J., GABLER U., LANGBEIN L. y T. REH. (1995) Integrin
receptors and their relationship to cellular proliferation and
differentiation of oral squamous cell carcinoma. A quantitative
immunohistochemical study.Oral Path Med. 24: 343-348

13. KOUNDOUROS E., ODELL E., COWARD P., WILSON R. Y R.M.
PALMER. (1996) Soluble adhesion molecules in serum of smokers and
non-smokers, with and without periodontitis. J Periodont Res. 31:
596-599

14. LI J.,MAHIOUZ D.L., FARTHING P.M., HASKARD D.O. y
M.H. THORNHILL. (1996) Heterogeneity of ICAM-1 expression, and
cytokine regulation of ICAM-1 expression, in skin and oral
keratinocytes. J Oral Pathol Med.. 25: 112-118

15. LI X., FUJIKURA Y., WANG Y-H.,SAWADA T., TOKUDA N.,
LOVELY R.S., HAYATSU Y., FUKUMOTO T. y F. SHINOZAKI. (1996)
Expression of ICAM-1 in implanted primary and metastatic squamous
cell carcinomas in rats. J Oral Pathol Med. 26:
371-376

16. MAKGOBA M.W., SANDERS M.E., GINTHER
G.E., GUGEL E.A., DUSTIN M.L., SPRINGER TA y S SHAW.(1988)
Functional evidence that intercellular adhesion molecule-1
(ICAM-1) is a ligand for LFA-1 dependent in the adhesion T cell-
mediated cytotoxicity. European Journal of Immunology. 18:
637-640

17. MARLIN S.D. y T.A. SPRINGER. (1987) Purified
Intercellular adhesion Molecule-1 (ICAM-1) is a ligand for
Lymphocyte Function-Associated Antigen 1 (LFA-1). Cell. 51: 813-
819

18. NEWMAN P.J., BERNDT M.C., GORSKY J., WHITE II G.C.,
LYMAN S., PADDOCK C. Y W.A. MULLER. (1990) PECAM-1 (CD31) Cloning
and Relation to Adhesion Molecules of the Immunoglobulin Gene
Superfamily. Science. 247: 1219-1222

19. REGEZI J.A., DEKKER N.P., MACPHAIL L.A., LOZADA-NUR
F. y T.H. McCALMONT (1998) Vascular adhesion molecules in oral
lichen planus. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral
Radiology and Oral Endodontic. 81(6): 682-690

20. SPRINGER T.A.(1990) Adhesion receptors of the immune
system. Nature. 346(2): 425-434

21. SPRINGER T.A.(1994) Traffic Signals for Lymphocyte
Recirculation and Leukocyte Emigration: The Multistep
Paradigm.Cell. 76: 301-314

22. VILLARROEL M., CORRENTI M., DELGADO R., PONCE L.V.,
DÍAZ N.L. y F.J. TAPIA. (1998) Adhesion molecules in the
lesion of patients with oral lichen planus. Int Dent J. 48(5):
424

23. WALTON L.J., THORNHILL M.H. y P.M.
FARTHING. (1994). VCAM-1 and ICAM-1 are expressed by Langerhans
cells, macrophagues and endotelial cells in oral lichen planus.
Journal of Oral Pathology and Medicine. 23: 262-268

Od. Mariana Villarroel
Dorrego.
Maestría Medicina
Bucal. Docente Cátedra Clínica
Estomatológica U.C.V. Jefe Departamento Patología,
Medicina y Cirugía U.S.M.